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抗癌搏生技與生機

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抗癌搏生技與生機

面對全球高齡人口增加所帶動的醫療需求,已成為製藥產業長期發展關注的重點,而癌症好發於中老年人,更已成為全球人口的頭號殺手,因此「抗癌」成為製藥產業的研發重點,抗癌除了能為癌症病患搏得一線生機之外,更是發展生技製藥產業的試金石。

過去晚期癌症病患只能承受著化療或放射線治療的折磨;如今越來越多的癌症患者透過癌症基因檢測和精準醫療,實現了戰勝癌症的奇蹟!隨著科技的進步與癌症成因的了解,抗癌藥物也不斷推陳出新,癌症治療有著重大的改變,透過選擇適當的病患,以更精確的且合理的用藥,患者的病情獲得到更好的控制,延長了患者的生命,生活品質上更有著明顯的改善。癌症治療方式由原有的手術切除、放射線療法與化學治療,走向標靶治療並邁向精準醫療,更重要的是2011年時癌症免疫治療-免疫檢查點抑制劑CTLA-4抗體藥物核准上市,開啟了癌症治療的新頁!

不同的癌症治療方式雖各有優缺(如表一),其中精準醫療與癌症免疫治療為當前抗癌藥物發展的大熱門,整體市場龐大。本篇文章將透過抗癌藥物發展現況的分析,說明位居台灣生技製藥產業火車頭的財團法人生物技術開發中心(生技中心),如何順應產業潮流,引領台灣產業「搏生技」。

表一、癌症治療方式的比較

標靶藥物為癌症藥物開發的主流

標靶藥物藉由區分癌細胞和正常細胞的不同,鎖定癌細胞上特定的分子標靶,專一地針對腫瘤細胞進行攻擊,而不影響正常細胞,較傳統化療更能精準地殺死癌細胞,因此療效佳且大幅減少副作用。

若以藥物作用機轉來區分,目前標靶藥物大致上可分成三大類型:

  1. 抑制血管新生(Anti-angiogenesis) 藥物。俗稱為「餓死癌細胞」的標靶治療,藉由抑制腫瘤血管新生阻斷腫瘤吸收養分的能力。藥物標靶主要為血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor, VEGF)或血管內皮生長因子受體(Vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)。例如,用於結腸癌的藥物癌思停(Avastin) 和用於治療腎癌及可能用於治療肝癌的蕾莎瓦(Sorafenib)。
  2. 阻斷癌細胞訊息傳遞路徑的標靶藥物。藥物標靶主要為引發癌症的驅動突變基因(driver mutation),透過抑制異常活化基因之生物活性,達到抗癌的療效。例如,治療非小細胞肺癌的艾瑞莎(Iressa)、得舒緩(Tarceva),以及治療慢性髓性白血病和胃腸道結締組織腫瘤的基利克(Gleevec) 等。
  3. 針對癌細胞表面特定或高表達量抗原的標靶藥物。透過單株抗體的標記,間接誘使免疫系統殺死癌細胞。例如,治療惡性淋巴瘤的莫須瘤(Rituxan)、乳癌的賀癌平(Herceptin)。

若以藥物技術類型來區分,目前標靶治療藥物可分成兩大類:

一、大分子藥物:

大分子藥物又稱為蛋白質藥物,主要以單株抗體為發展主軸,藉由抗體本身對於抗原的高專一性,阻礙細胞表面特定受體蛋白質功能直接攻擊癌細胞,或是藉由治療抗體標記特定細胞表面蛋白,間接誘使免疫系統殺死癌細胞 (圖一)。抗體藥物分子量大不具口服性,目前都以靜脈注射,但抗體藥物作用靶向明確,專一性高與安全性大,使得單株抗體一直是新藥研發的重點之一,目前已有多種藥物核准上市(表二)。生技中心生物製藥研究所已建構了完整的抗體研發能量,透過創新研發,正積極投入具新穎性單株抗體藥物的開發。

圖一、單株抗體標靶藥物如何殺死癌細胞

表二、目前美國食品藥物管理局(FDA)已核准的單株抗體標靶藥物

由於部分抗體雖具有辨認抗原的高專一性,但抗體本身藥效並不明顯;抑或是抗體藥物於使用過後出現了抗藥性,因此過去這些類型的單株抗體藥物在發展上往往受到壓抑;然而隨著抗體藥物複合體 (Antibody-Drug Conjugates,ADC)的出現(圖二),利用抗體與抗原結合的高專一性,使得抗體轉變成藥物有效的導引載體,透過與高毒性之化療藥物鍵結,利用抗體的靶向性將毒藥帶到病灶處,一旦抗體與癌細胞表面抗原結合後,會誘發吞噬反應的產生,讓藥物釋放於細胞內進而消滅癌細胞。此類抗體藥物複合體可提升抗癌的精準度、增加藥物療效並減少副作用,成為單株抗體的研發策略之一,目前已有兩個藥物通過美國食品藥品監督管理局核准上市 (表三)。目前生技中心化學製藥研究所與生物製藥研究所,憑藉著對於抗體藥物與小分子藥物的開發經驗與了解,一同攜手合作投入抗體藥物複合體開發,目前已有令人振奮的研發成果,預期在不久之後將可研發出具新穎性的抗體藥物複合體。投入抗體藥物複合體開發,除可提升目前生技中心開發中抗體藥物的市場應用價值外,同時也厚植了台灣新藥的研發實力。

圖二、抗體藥物複合體的基本架構

表三、目前美國食品藥物管理局已核准的抗體藥物複合體

二、小分子藥物

小分子藥物涵蓋化學合成物與天然萃取物。利用特異結構之化學分子,影響酵素活性或破壞蛋白質之間的鍵結,以破壞細胞中致癌相關因子的生物活性,進而抑制癌細胞成長達到抗癌的療效。目前臨床上以阻斷致癌相關訊息傳遞路徑為主要標靶,其中針對酪胺酸(Tyrosine)、絲胺酸及酥胺酸(serine/threonine)等激酶抑制劑(kinase inhibitor)為目前主要核准上市的小分子藥物(表四)。小分子藥物雖然專一性較抗體藥物差,但小分子藥物分子量小,具有細胞膜通過性與口服性,且易量產,因此每年有許多的標靶治療藥物進入人體臨床試驗階段。目前生技中心化學製藥研究所已具備完整的化學藥物與天然物研發能量,透過差異化的藥物開發策略,目前已成功的開發出mTOR激酶抑制劑與專一RAF激酶抑制劑,並先後取得試驗中新藥(Investigational New Drug, IND)核准;其中專一RAF激酶抑制劑因臨床前藥物活性明顯的優於已上市之類似藥物,具備國際競爭力與產業價值因此榮獲台灣生物產業發展協會「2016傑出生技產業獎年度創新獎」肯定。目前兩項研發成果皆已技術移轉予國內產業,透過上下游的整合與專業分工,提升國內生技製藥研發的能量,帶動國內生技產業發展。未來生技中心化學製藥研究所將藉由創新與產學合作,積極投入首見新藥(First in class)的研發,引領台灣生技產業搶佔國際領先地位。

表四、目前美國食品藥物管理局已核准的小分子激酶抑制劑

癌症研究邁向「精準醫療」

癌症之間可依基因與表型不同而有所區分,因此在治療的方式上也會有所不同;然而癌細胞的快速增殖,使其子細胞出現分子生物學或基因方面的改變,造成癌細胞發生變異,產生所謂的腫瘤內異質性 (heterogeneity),更使得同一種癌症產生不同的子類型,導致癌症的組成更為複雜,因此變得難以用單一療法治癒,所以發展精準醫療為必然的發展趨勢。

除此之外,標靶藥物在研發過程,即針對細胞中特定的分子標靶進行開發,而且目標靶的多已有眾多的學術報告佐證,因此精準醫療的發展,可減少臨床研發經費的投入(排除無效病患收案)並縮短藥物臨床研究的時程(提升藥物臨床應答率),提升新藥開發成功率。從病患角度來看,標靶藥物必須適用於特定群體的病患,透過伴同式診斷(Companion diagnostics)經由基因或分子檢測篩選出適合用藥的病患,避免無效醫療,可讓藥物更有效,安全性也大大增高。

目前精準醫療的發展,可由病患分子生物學或基因上的差異,評估藥物反應性、副作用以及藥物代謝上的個體差異,從而挑選出適當的病患,於適當的治療時機,給予正確的藥物與劑量 (圖三)。

圖三、精準醫療

然而精準醫療的成熟必須歸功於2005 年美國國家衛生研究院啟動癌症基因圖譜計畫(The Cancer Genome Atlas, TCGA),因為基因定序科技的突破,得以進行多種癌細胞的基因定序,分享出20多種癌症樣本的分子與臨床資料,以利癌症治療與研究。而且美國總統歐巴馬繼2015 年宣布啟動精準醫療計畫 (Precision Medicine Initiative)後,在2016 年1 月的國情咨文中,歐巴馬總統又宣布了推動治療和預防癌症的重大政策──「癌症登月計畫(Cancer Moonshot)」,並簽署在總統備忘錄中,宣示將成立專案計畫工作小組,由副總統拜登(Joe Biden)負責統籌,計畫內容包含將募集10 億美元進行癌症預防、疫苗研發、早期篩檢、癌症免疫療法、基因體學、組合療法(combination therapies)等項目,再加上大數據分析,展開全面性的抗癌行動。目前在政府的政策支持下,生技中心將擴大精準醫療的投入,運用台灣完善的健保資料與良好的醫療系統,結合國內產官學界的研發能量,共同發展癌症精準醫療,推動台灣成為「亞太地區癌症醫療重鎮」。

癌症免疫療法開啟抗癌的新頁

癌症免疫治療(Cancer immunotherapy),透過直接或者間接利用人體免疫系統對腫瘤患者進行有效治療的方法,包括藥物免疫治療與細胞免疫治療。目前,癌症免疫治療最成功的領域及研究熱點主要集中在「免疫查核點抑制劑」,不同於傳統化療和靶向治療,原理是克服患者體內的免疫抑制,重新激活患者自身的免疫細胞來殺傷腫瘤,為一種全新的抗腫瘤治療理念。

所謂免疫查核點(Immune checkpoint),是指T細胞表面上抑制其激活並參與免疫反應的訊息通路,主要的分子標靶為CTLA-4抗原(Cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4)、PD-1受體(Programmed cell death protein-1)與其相對應之配體PD-L1(programmed cell death-ligand 1),正常情況下免疫查核點的功能是抑制T細胞的激活,為免疫系統的一種正常的自穩機制;然而許多腫瘤細胞會利用這些蛋白質分子,讓免疫「剎車」一直持續,T細胞功能受到抑制,逃避了自身免疫系統的追擊,因此免疫查核點抑制劑的藥物 (Immune checkpoint inhibitor)可以鬆開剎車,使T細胞重新活化進而消滅腫瘤。其中抗CTLA-4的單株抗體益伏(Yervoy)是最先被美國食品藥物管理局批准上市的免疫檢驗點抑製劑藥物,於2011年時核准應用於晚期黑色素細胞癌的治療。2013年權威自然科學期刊Science更將癌症免疫治療,選訂為年度具有突破性的科學進展,後續隨著抗PD-1單株抗體藥物保疾伏(Opdivo)與吉舒達(Keytruda)陸續上市,正式引爆癌症免疫治療的開發熱潮(表五)。目前抗PD-1單株抗體已被證實對多種癌症皆有相當的療效,如肺癌、大腸癌、腎臟癌、黑色素細胞癌與霍杰金氏淋巴癌等。此外新聞報導美國前總統卡特罹患黑色素細胞癌合併腦部轉移,在接受Keytruda治療後,已經看不到腦部有殘存癌細胞的證據,無疑是振奮人心的好消息。

表五、目前美國食品藥物管理局已核准的免疫查核點抑制劑藥物

免疫查核點抑制劑跟傳統的化學治療或小分子標靶藥物有著極大的不同,除了藥物抗癌機轉的差異之外,就是有效患者往往可以達到持久性的治療效果,即便經過數年疾病仍然沒有惡化。這暗示著激活免疫系統具有根治癌細胞的機會!但是免疫檢查點抑制劑於多數癌症中,僅有兩成左右的癌末患者會有反應,而且藥價昂貴,一年動輒十幾萬美金,因此唯有開發出更精準的診斷方法,才能解答出誰該用、用多久的問題。此外如何提升免疫查核點抑制劑的臨床應答率 (Response rate),更是目前癌症免疫治療開發的重點方向。目前已有多項臨床研究證實合併療法(Combination therapy),可加乘免疫查核點抑制劑的療效,目前FDA已批准併用Yervoy與Opdivo於晚期黑色素細胞癌的治療。因此組合式癌症免疫療法成為未來抗癌的主流(圖四)。

圖四、組合式癌症免疫療法為未來抗癌的主流

不同於免疫查核點抑制T細胞的活性,腫瘤中獨特的「微環境」通常也不利於免疫細胞的活化,使得腫瘤內部常處在偏向免疫抑制的狀態,因此可以讓癌細胞免於免疫系統的攻擊,學術上稱之為「腫瘤的免疫逃逸」。其關鍵因素就在於腫瘤增長的過程中,腫瘤所分泌許多細胞激素,刺激血管新生並誘發單核細胞分化成促瘤狀態之腫瘤相關巨噬細胞(主要為M2型巨噬細胞-具免疫抑制能力),構築成獨特的腫瘤微環境,因此造成腫瘤區域內的免疫力下滑,使癌細胞避開自身免疫系統的攻擊(圖五)。因此重塑腫瘤微環境,將可改善微環境中免疫抑制狀態,進而恢復腫瘤區域內的免疫力,屬於嶄新癌症免疫藥物開發的方向。目前生技中心除了投入免疫查核點抑制劑藥物研發外,也針對腫瘤微環境進行一系列的藥物開發,其中鎖定聚落刺激因子1受體 (colony stimulating factor-1 receptor, CSF-1R),進行大小分子的藥物研究,因為腫瘤會分泌聚落刺激因子1 (colony stimulating factor 1, CSF-1),誘使單核細胞分化成為腫瘤相關巨噬細胞,因此抑制CSF-1R可以減少腫瘤相關巨噬細胞的生成。目前生技中心化藥所已開發出高活性、高專一性與口服性之新穎小分子CSF-1R激酶抑制劑,具備十足國際競爭力與開發價值。後續在政府與產業界的支持下,將儘速完成本開發藥物的IND申請,相關研發成果會依照國內產業政策發展方向,以連結在地 (技轉國內產業,落實根留台灣)、連結國際 (國際合作,多國臨床)、連結未來 (合併免疫檢查點藥物,搶攻癌症免疫治療的龐大商機)的方式加以推動。

圖五、腫瘤相關巨噬細胞與腫瘤微環境

文/生物技術開發中心化學製藥研究所資深研究員 廖助彬博士編撰

本文授權轉載自:生醫觀點